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近日，Cell Death & Disease發(fā)表了一篇北京協(xié)和醫(yī)院教授王維斌團(tuán)隊的論著文章稱，該團(tuán)隊通過巧妙設(shè)計的多維度、多類型試驗，發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)膜蛋白STOML2可以抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖和耐藥，提示STOML2基因有望成為新的治療靶點。

胰腺癌是預(yù)后最不樂觀的癌癥之一，5年生存率不足12%。手術(shù)切除病變部位、術(shù)后輔以吉西他濱為主的化療是目前臨床治療胰腺癌的主要方法。但吉西他濱容易產(chǎn)生耐藥，影響患者的生存時間。研究人員稱，位于9p13.1的STOML2基因參與編碼STOML2蛋白，在胰腺癌細(xì)胞中高度表達(dá)，與胰腺癌的耐藥性產(chǎn)生可能相關(guān)。

既往研究顯示，STOML2蛋白可促進(jìn)包括胰腺癌在內(nèi)的多種癌癥進(jìn)展。但胰腺癌與其他惡性腫瘤有著生物學(xué)上的本質(zhì)區(qū)別，而且既往胰腺癌的STOML2蛋白研究數(shù)據(jù)量少且證據(jù)不充足，所以學(xué)界對STOML2蛋白在胰腺癌耐藥中發(fā)揮的具體功能和作用原理尚不清晰。

為此，研究團(tuán)隊設(shè)計了多個維度、多種類型的試驗，系統(tǒng)且完善地明確了STOML2在胰腺癌細(xì)胞中的生物學(xué)作用及意義。病理組織芯片檢測從群體水平發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者體內(nèi)的STOML2蛋白高表達(dá)與更高的五年生存率正相關(guān)。細(xì)胞增殖實驗、化療藥物細(xì)胞毒性實驗從細(xì)胞學(xué)水平發(fā)現(xiàn)，STOML2蛋白可以抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖，增加吉西他濱的化療效果。

免疫共沉淀實驗與上下游拯救實驗從分子生物學(xué)水平明確，通過PARL/PINK1通路，STOML2蛋白可以特異性地穩(wěn)定線粒體內(nèi)膜上的PARL蛋白，減少線粒體自噬（細(xì)胞對線粒體的靶向降解）。大量被吉西他濱損傷的線粒體在細(xì)胞中累積，產(chǎn)生過量活性氧（ROS），最終與化療藥協(xié)同，誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡，提高化療效果。

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STOML2蛋白抑制胰腺癌細(xì)胞化療耐藥的示意圖（OMM：線粒體外膜，IMM：線粒體內(nèi)膜，北京協(xié)和醫(yī)院供圖）

裸鼠皮下移植瘤實驗?zāi)M人體內(nèi)的胰腺癌環(huán)境，驗證了研究人員的猜想：與對照組相比，STOML2蛋白高表達(dá)組小鼠的腫瘤體積顯著減小，直接證明了STOML2蛋白可以增強吉西他濱的化療效果。

王維斌表示，這些體外和體內(nèi)的功能獲得和喪失的研究以及體內(nèi)聯(lián)合治療表明，STOML2蛋白在線粒體自噬中發(fā)揮重要作用，可以加速胰腺癌細(xì)胞的凋亡過程，提高化療效果。該研究為STOML2蛋白作為潛在靶向治療位點的開發(fā)提供了重要理論依據(jù)。